帕金森病治疗新发现！新国大苏研院卞劲松团队在《Science》子刊发表科研成果

钠钾-ATP酶（NKA）是一种跨膜蛋白，由α, β, γ三个亚基组成，其中含有催化位点的α亚基有四种异构体α1-α4。在中枢神经系统中，NKA需要消耗由呼吸作用产生的大约40％的能量来维持整个细胞膜的离子梯度。近年来，有研究发现NKA活性的逐渐下降会加剧衰老过程中的神经元退变。同时越来越多的研究指出，NKA与帕金森病之间有着密切的联系。例如，临床研究发现，帕金森病患者的红细胞中NKA活性明显降低，并且在ATP1A3基因突变患者中发现了快发病性肌张力障碍-帕金森综合征（RDP）的运动症状和脑脊液中多巴胺代谢异常。这些发现在一定程度上为“NKA可能在帕金森病的发病机理中起重要作用”提供了临床证据。

α-突触核蛋白（αSyn）是路易小体的主要成分，细胞内错误折叠的α-突触核蛋白聚集形成路易小体被认为是帕金森病的重要病理特征。泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统是α-突触核蛋白降解的两种重要途径。在帕金森病中，自噬-溶酶体途径的功能障碍导致α-突触核蛋白聚集，进一步引起细胞功能障碍，包括加剧泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体系统功能异常、诱导线粒体功能障碍和内质网应激。这些是导致多巴胺能神经元进行性退变的主要因素。因此，通过调控自噬促进α-突触核蛋白降解已成为治疗帕金森病的关键靶点。鉴于已有研究报道NKA在调控自噬过程中发挥着重要的作用，新国大苏研院高级研究员卞劲松团队提出通过激活NKA依赖性的自噬来促进α-突触核蛋白清除的理论假设。

在这项研究中，卞劲松团队发现NKA活性的降低加重了α-突触核蛋白原纤维（PFF）诱导的帕金森病小鼠模型的病理特征，包括酪氨酸羟化酶（TH）的减少以及行为记忆、学习和运动能力的下降。为了逆转这种病理变化，研究团队合成了用于激活NKA的DR区段的单克隆抗体DR5-12D。经实验探究发现DR5-12D可以通过加速神经元中α-突触核蛋白的降解来改善PFF诱导的TH丢失和神经运动功能障碍。进一步研究发现DR5-12D的神经保护机制是通过激活NKAα1介导的自噬信号通路AMPKα/mTOR/ULK1而促进α-突触核蛋白降解。此外，作者还提出后续将研究DR5-12D抑制α-突触核蛋白内吞的具体机制，并且将在帕金森病其他模型中进一步探讨NKA的作用，加深我们对NKA与帕金森病相关性的理解。值得注意的是，DR5-12D清除病理性蛋白这一作用是否可以应用到其他疾病中，比如阿尔茨海默病，这将是作者未来拓宽研究的另一重要方向。

DOI: 10.1126/sciadv.abc5062